肿瘤科

TRK抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼的临床研究数据

2020-01-10

随着靶向抗癌药物研发不断取得新突破,“广谱抗癌药物”的概念逐渐进入大众视野。然而针对不同癌种的特效万能药真的存在吗?已经获批的广谱抗癌药物又是如何用于临床治疗的?目前国内广谱抗癌相关药物的研发进展怎样?今天维港君就给大家仔细聊聊“广谱抗癌”领域的新星,TRK靶向抑制剂
所谓的“广谱抗癌万能药”并不存在
 
目前已经通过审批进入市场的TRK靶向抑制剂共有两款。2018年11月27日,美国药品监督管理局(FDA)加速批准了由拜耳公司与Loxo Oncology共同研发的拉罗替尼(larotrectinib),用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
 
次年8月15日,由罗氏公司生产的第二款TRk抑制剂恩曲替尼(Entrectinib)也顺利通过FDA审批,用于NTRK融合阳性的成人和儿童患者、初治后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者,及ROS1阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
 
与大量的网络不实宣传不同,这两款药物都具有明确的限定条件,并不能等价于“泛癌种”与“广谱抗癌”。靶向抗癌药物的研发逻辑,就是针对于特定癌种或病因的基因靶点,NTR抑制剂就是针对所有发生NTRK基因融合的患者的相对广谱抗癌药物。
 
TRK抑制剂如何实现抗癌抑制作用?
 
TRK是神经营养因子受体酪氨酸激酶(NeuroTrophin Receptor Kinase)的简称,TRK蛋白家族共有三名成员TRKA、TRKB、TRKC,分别对应各自基因编码NTRK1、NTRK2、NTRK3。当NTRK基因与其他不相关基因发生融合时,会持续激活TRK蛋白家族,从而引发信号级联反应,诱发肿瘤生长及扩散。TRK抑制剂通过抑制酪氨酸激酶活性、组织受体结合,从而实现抑制癌症生长。
 
尽管TRK抑制剂通过审批的临床使用条件是针对发生NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者,然而NTRK基因融合的发生比例在多数癌种的临床病例中并不常见。数据统计显示,在常见癌症中NTRK基因融合比例不足5%,在所有癌症发病中甚至不足0.2%。但对于那些少数罕见的NTRK基因融合高发癌症而言,TRK抑制剂的出现无疑是患者的福音。
 
NTRK基因融合如何进行临床诊断?
 
由于该类药物严格的临床使用条件限制,使用TRK抑制剂作为临床治疗方案时,NTRK基因融合的临床检测尤为重要。目前临床上主要的NTRK检测方法包括基于组织学的NGS检测方法以及pan-TRK的 IHC 检测方法,前者在临床上应用广泛,后者仍处于临床研究阶段。在多数情况下,致癌基因的突变具有相互排斥特征,因此当排除常见驱动癌基因突变且患者患高频NTRK融合肿瘤时,应进行NTRK基因融合检测。
 
“抗癌神药”拉罗替尼的出现
 
拉罗替尼(larotrectinib)最早进入大众视野是在2018年10月份的欧洲肿瘤医学协会会议(ESMO2018)。该药在会中公布了一项涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人及儿童患者的临床试验数据,结果显示其总缓解率(ORR)为80%,部分缓解率(PR)达到62%,完全缓解率(CR)为18%。
 
FDA加速批准拉罗替尼上市的关键临床证据来自18年2月份在新英格兰医学杂志(NEJM)上发表的一项临床有效性研究。该研究显示,拉罗替尼针对17种不同癌症治疗总体有效率为75%。其中13%的患者肿瘤完全消失包括2位晚期转移的儿童纤维肉瘤患者,用药之后肿瘤缩小。
 
TRK抑制剂的新成员“恩曲替尼”
 
恩曲替尼(Entrectinib)的出现标志着TRK抑制剂研发进入了高速发展阶段。相比于一年前获批的拉罗替尼,尽管恩曲替尼临床试验表明其总缓解率(ORR)为56.9%,远不及前辈拉罗替尼的80%,但可贵的是该药针对脑转移患者的颅内缓解率也达到了惊人的50%。这意味着恩曲替尼高效的血脑屏障穿透能力将带来更好的临床治疗选择。
值得一提的是,恩曲替尼通过审批的关键临床实验证据显示,在携带NRTK重排基因的多种肿瘤患者中,缓解率为100%(5/5例),包括LMNA-NTRK1重排的结直肠癌患者、BCAN-NTRK1重排的星形细胞瘤患者、ETV6-NTRK3重排的婴儿型纤维肉瘤患者、SQSTM1-NTRK1重排的NSCLC患者和ETV6-NTRK3重排的MASC患者。
 
广谱抗癌药的发展前景
 
尽管中国药品监督管理局(NMPA)尚未批准这两种TRK抑制剂进入中国市场,但国内针对广谱抗癌药物的研发及临床研究从未停止过,目前已知超过2种药物已进入到III期临床阶段。无论如何,美国食品药品监督管理局(FDA)近两年连续加速审批通过TRK抑制剂,一定程度上推动了广谱抗癌药物的研发热情及进程。FDA此举对癌症靶向药物市场而言,起着极为重要的引领作用,对新药研发企业、临床治疗从业人员及广大癌症患者来说,意味着抗击癌症新时代的开始。