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Merkel细胞癌免疫治疗最新研究进展

2018-06-30

    Merkel细胞癌(MCC)是一种罕见但极具侵袭性的癌症,据估计,疾病相关死亡率高达46%。研究已证实,MCC是一种免疫反应性疾病,免疫检查点抑制剂的问世改变了晚期MCC患者的治疗现状。本文主要探讨MCC治疗方案以及免疫检查点抑制剂在改善患者预后方面发挥的重要作用。
 
    Merkel细胞癌(MCC)是一种皮肤神经内分泌样肿瘤。由于通常表现为不明显地小型,无症状性溃疡,囊状或痤疮样病变,并且较罕见,因此诊断时需要高度警惕。
 
    自1986年以来,该病的发病率翻了四倍,年龄,免疫抑制和日光照射仍然是最大的风险因素,疾病相关死亡率约为33%~46%,局部MCC患者的5年总生存率为55.6%;晚期疾病患者区域性淋巴结患者5年生存率为35.4%,远处转移患者约为13.5%。
 
    这些生存率表明,MCC患者缺乏有效的治疗方案。然而,临床试验最新结果表明,免疫检查点抑制剂可用过释放抵抗免疫原性肿瘤的抗肿瘤免疫力来改善治疗结果。

 

    1. 免疫检查点抑制剂问世
 
    免疫检查点是调节T细胞活化和增殖的主要分子。20世纪80年代和90年代的研究使得人们对自我耐受的分子基础以及免疫检查点分子控制免疫调节性信号通路和T细胞应答的方式有了进一步的理解。这些发现引发了靶向免疫检查点配体和受体临床试剂的研发。
 
    首个免疫检查点抑制剂靶向的是CD152(CTLA-4),ipilimumab是同类中第一个证实临床试验中转移性黑色素瘤患者总生存率改善的药物(2011年获批)。
 
    此后,其他药物也逐渐问世,如PD-1/PD-L1抗体。免疫检查点抑制剂在多种癌症中的成功应用以及MCC的免疫易感性再次为研发更有效的MCC治疗方案带来希望。
 
    2. 免疫系统与MCC
 
    多年来,研究人员一直怀疑免疫失调在MCC发展中发挥作用。临床上,长期免疫抑制患者,如器官移植受者或HIV或B细胞恶性肿瘤患者发生MCC的风险增加。原发性MCC肿瘤早期组织学报告显示淋巴细胞浸润,这也是MCC免疫原性生物学的证据。
 
    最近,研究人员发现,肿瘤浸润淋巴细胞与更好的预后相关。重要地,具有未知原发病灶(例如仅出现淋巴结转移)的患者较具有已知原发病灶的患者预后更好,这表明,原发部位免疫相关反应导致免疫肿瘤控制整体得到改善。
 
    2008年,Feng和同事发现了一种存在于约80%MCC肿瘤中的致癌性Merkel细胞多瘤病毒(MCPyV)。MCPyV产生大量T抗原,使得肿瘤抑制因子p53和RB失活。
 
    这一发现不仅确定了MCC的致病因素,还说明了MCC发生的免疫逃逸作用。病毒阴性MCC也可能具有免疫原性,这可能是基于高肿瘤突变负荷以及紫外线照射产生的新抗原。
 
    然而,虽然它们具有固有免疫原性,但是MCC能够通过多种机制(包括免疫检查点分子的表达)逃避免疫系统。值得注意的是,超过50%的MCC在肿瘤浸润淋巴细胞表面表达PD-1,在肿瘤细胞表面表达PD-L1。
 
    这些数据为晚期MCC患者免疫检查点抑制剂检测提供了强有力的理论基础。
 
    3. 免疫检查点抑制剂应用于MCC
 
    Pembrolizumab是首个用于证明MCC患者客观肿瘤消退的免疫检查点抑制剂。Pembrolizumab是一种抗PD-1人源化单抗,目前已获FDA批准用于多种肿瘤的治疗。
 
    一项单臂,多中心II期试验中,既往未接受系统治疗的晚期MCC患者每3周接受2mg/kg pembrolizumab治疗,这些患者最高可接受长达2年的治疗,或直至疾病进展,剂量限制性毒性出现或完全缓解。26例患者中,4例完全缓解(CR),10例部分缓解(PR),ORR为56%。治疗6个月时,无进展生存率为67%,反应持续时间为2.2个月至最少9.7个月。
 
    这些结果促使美国国立综合癌症网络指南将pembrolizumab添加入转移性MCC的治疗。另外,病毒阳性和病毒阴性肿瘤可见客观消退。PD-L1表达可能与较高治疗反应无关。

 

    2017年3月,avelumab成为首个获FDA批准用于MCC治疗的PD-L1单抗制剂。该获批依据为一项开放标签,单臂,多中心II期临床试验数据。
 
    该研究中,88名化疗后进展的晚期MCC患者接受每2周10 mg/kg avelumab治疗。与pembrolizumab试验类似,无论PD-L1表达或MCPyV状态如何,均观察到客观反应。一项单独平行队列一直在积极招募未化疗晚期MCC患者。25名患者随访6周以上的初步数据表明,未经证实的ORR为64%。相较于接受化疗的晚期MCC患者的历史性试验,avelumab治疗反应的持续时间显着较好。  

 

    Nivolumab是另一种在晚期MCC中具有临床活性的PD-1单抗。作为1/2期,多队列CheckMate 358研究的一部分,试验招募了25名既往未治疗和治疗的MCPyV阳性或阴性晚期MCC患者,每两周给予240mg nivolumab治疗。25名患者中,中位随访51周(范围:5-63周),研究者观察到ORR为64%。15名未接受治疗的患者ORR较既往接受治疗的10名患者高。
 
    与上述两项试验结果一致,客观反应与PD-L1表达和MCPyV状态无关。该研究的扩展队列正在研究nivolumab联合ipilimumab或relatlimab治疗晚期MCC或其他病毒相关癌症患者的活性和安全性。
 
    值得注意的是,ipilimumab单药治疗在5例既往未治疗的转移性MCC患者中表现出持久的抗肿瘤活性。
 
    4. 不良反应
 
    上述试验中观察到的免疫介导的不良反应包括肾上腺功能不全,结肠炎,肝炎,心肌炎,肾炎,肺炎,甲状腺炎和转氨酶升高等。
 
    其中,施用avelumab治疗的患者可见输注相关反应,因此推荐前四次输注avelumab前,应用抗组胺药和对乙酰氨基酚进行预防性治疗。
 
    Avelumab试验中,4名患者出现了5项3级治疗相关不良事件,其中包括2例淋巴细胞减少症和1例单纯性血清肌酸磷酸激酶,丙氨酸和天冬氨酸转氨酶升高(AST/ALT )或胆固醇。试验中未观察到4级治疗相关不良事件或死亡。接受pembrolizumab治疗的患者中,15%的患者观察到3或4级治疗相关不良事件。4级事件包括心肌炎和AST/ALT升高。
 
    同样地,CheckMate 358试验中,20%的患者出现3或4级治疗相关不良事件,12%因不良事件导致nivolumab治疗中断。
 
    5. 总结与未来发展方向
 
    免疫调节治疗对肿瘤治疗具有深远的影响,MCC也不例外。2018年1月,NCCN指南推荐avelumab,pembrolizumab和nivolumab作为转移性疾病患者的首选治疗选择。既往未治疗的患者经PD-1/PD-L1抑制剂治疗后MCC消退率高于既往接受治疗的患者。这仍需要更大型患者队列进行验证,但同时也说明,检查点抑制剂用于一线治疗可能最有效。
 
    此外,相较于细胞毒性化疗,免疫检查点抑制剂治疗反应可能持久,因此,这些药物正在成为转移性或不可切除MCC患者的新标准治疗选择。
 
    MCPyV阳性和阴性Merkel细胞肿瘤所表现出的免疫原性特征可能是其对免疫肿瘤制剂敏感的基础。正在进行的以及未来的试验旨在通过研究和操纵肿瘤微环境以及宿主免疫系统充分利用这些表型,以研发更有效的组合方案。
 
    一项试验将局部放疗/重组干扰素β和avelumab联合/不联合细胞过继免疫治疗用于转移性MCC患者的治疗。放射和干扰素β均可通过上调MHC I类分子来增强宿主免疫反应。将任一方法与多克隆CD8+T细胞和PD-L1抑制剂联合可以通过扩展分子免疫靶点,使得抗肿瘤T细胞活化,以丰富免疫微环境。另一项II期研究尝试应用活化的NK-92天然杀伤细胞输注和ALT-803(白细胞介素15)联合治疗晚期MCC患者。
 
    目前一种新兴的研究领域集中于确定免疫检查点施用最有效的时间。例如,某些临床试验正在研究在有/无放疗辅助治疗的情况下给予免疫检查点抑制剂治疗的疗效。对于III期MCC患者(即局部淋巴结转移),单独辅助化疗不会改善患者的整体生存率,而上述组合治疗可能会提供协同的抗肿瘤活性。新辅助治疗也为免疫检查点抑制剂施用提供了机会。
 
    其他正在开展的治疗研究包括病灶内T-VEC,溶瘤,重组I型单纯疱疹病毒相关药物联合放疗或nivolumab治疗。FDA最新批准的一种用于前体B细胞淋巴细胞白血病治疗的CAR-T药物tisagenlecleucel凸显了免疫相关抗癌策略的潜力。鉴于MCPyV在驱动MCC致癌中的作用,未来的治疗方案可能涉及抗MCPyV抗原基因修饰的CAR-T细胞的施用。
 
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