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常用的抗排斥药物可用于某些肝癌的治疗

2019-02-11

  匹兹堡大学医学院在动物模型和患者组织中的研究已经确定了肝脏中一种新的分子途径,这表明常用的抗排斥药物可以用于治疗某些肝癌。

  “我们发现肝癌与特定β-catenin基因的突变可能更容易受到雷帕霉素的影响,雷帕霉素是移植中常用的抗排斥药物,”Satdarshan Monga博士是皮特医学院匹兹堡肝脏研究中心(Pittsburgh Liver Research Center at Pitt’s School of Medicine)的创始主任,也是这项研究的资深作者。“我们认为这给我们提供了一种新的精确的医学方法来开发肝癌的治疗方法,而肝癌通常对治疗有很强的抵抗力。”

  目前的研究开始于Monga和他的团队偶然发现,中心静脉周围的细胞环(肝脏内的血管)显示出高水平的一种叫做mTOR的蛋白质。活性mTOR蛋白是一种细胞代谢中心的营养和能量传感器,在已知β-catenin具有活性的相同细胞中被发现。

  大约20%至35%的肝癌具有β-catenin突变,但对于这些突变如何以及为何可以帮助癌细胞的生长几乎没有了解。因此,当Monga在β-catenin突变的肝癌中发现类似的高水平活性mTOR时,他想知道这两种蛋白质是否可以在功能上相关联。

  为了追踪mTOR激活的来源,科学家们创造了一种肝癌小鼠模型,在该模型中,它们与另一种名为Met的基因,特别是肝细胞中的β-catenin进行遗传突变。这些小鼠患上的肝癌在遗传上非常类似于人类。

  从增加的mTOR活化开始,他们跟踪这些小鼠中的分子面包屑,以显示β-catenin通过称为谷氨酰胺合成酶(GS)的中间酶激活mTOR。这种分子途径与能量摄入有关,因为快速生长的癌细胞比正常细胞消耗更多的能量,显示出更高的GS和mTOR活性。

  “我喜欢说这些肿瘤是mTOR成瘾的,”Monga说,他也是McGowan再生医学研究所和UPMC希尔曼癌症中心的研究员。“激活mTOR开启这些细胞中的蛋白质制造工厂,为他们提供分裂和成长的资源。”

  当转基因小鼠喂食雷帕霉素 - 一种抑制mTOR的免疫抑制剂 - 肿瘤大小减小,当他们添加另一种抑制Met的药物时,肿瘤几乎完全被杀死,表明mTOR在帮助这些肿瘤生长方面发挥了重要作用。

  研究人员指出,先前在肝癌患者中进行的一项临床试验未发现雷帕霉素有显着益处,但新发现表明,如果该试验仅限于β-catenin突变和mTOR成瘾肿瘤患者,那么一直比较成功。

  “目前的肝癌治疗只能增加生存的可能性3或4个月,因此采用精确医学方法确定合适的患者可以让我们重新利用现有药物来提高治疗成功率,”Monga说。

  除了治疗肝癌外,该研究还指出了一些方法可以降低一些肝移植患者的癌症复发风险。

  “虽然移植患者使用雷帕霉素或不同的免疫抑制剂,但那些具有β-catenin突变和mTOR成瘾肿瘤的患者可能会受益于使用雷帕霉素作为首选的抗排斥药物。香港治疗肿瘤靶向药,我们希望在不久的将来进行临床试验来测试雷帕霉素既可用于治疗肝癌,也可用于预防肝移植患者的复发,“Monga说。

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