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基因组的不稳定加速肿瘤进展

2019-01-12

  我们的DNA不断受到攻击。这种包含我们遗传信息的微妙分子,对任何东西都极其脆弱,从辐射等环境因子,到我们呼吸的空气中的化学物质和我们吃的食物。基因组的不稳定会导致遗传疾病、慢性病和癌症的易感性。

  特拉维夫大学(Tel Aviv University)的一项新研究发现,一种名为泛素-4的蛋白质水平升高,是基因组不稳定的一种新的生物标志物。研究发现泛素4参与保护基因组免受DNA损伤,但是过多的泛素4是有害的。当肿瘤细胞中泛素4的数量增加时,细胞更容易发生基因组不稳定,加速肿瘤的进展,使其对常用的癌症治疗产生耐药性。

  这项研究由TAU大学萨克勒医学院人类分子遗传学和生物化学系的Yossi Shiloh教授领导,与科隆大学医院和科隆大学的Christian Reinhardt教授密切合作。目前在科隆大学医院(University Hospital of Cologne)工作的Ron Jachimowicz博士和Yael Ziv博士以及博士生Bhavana Velpula在特拉维夫进行了这项研究。加州圣莫尼卡约翰韦恩癌症研究所的戴夫胡恩博士也参与了这项研究。它于2019年1月3日发表在《细胞》杂志上。

  Shiloh教授说:“这种新的生物标志物为肿瘤的分期和分级以及患者对治疗的反应机会提供了新的、关键的信息。”“与正常水平的泛素-4相比,具有高水平泛素-4的肿瘤可能对辐射和某些化疗更具抵抗力。”但好消息是,他们也可能对其他类型的癌症治疗有更好的反应。显然,这对临床医生和患者来说是至关重要的信息。

  “通过对罕见遗传疾病的研究,已经证明了保持基因组稳定和完整的重要性,”希洛教授继续说。但是,基因组的稳定现在已经成为一个公共卫生问题。有很多蛋白质参与对DNA损伤的反应,每个蛋白质的背后都有不同的基因。基因变异的方式是无限的。这些突变的各种组合可能导致慢性疾病和癌症的易感性,过早老化和其他条件。基因组的稳定性是每个人的问题。

  根据这项新的研究,人体的DNA损伤反应是维持基因组稳定的关键。该反应由一个广泛的、经过微调的信号网络组成,其中包括一支完全致力于这一任务的蛋白质常备军,以及临时招募来帮助解决基因组完整性问题的储备蛋白质。

  1995年,希洛实验室在基因组稳定的大门上发现了一个主要哨兵的基因编码——ataxia-telangiectasia突变蛋白(ATM)。这一发现引起了极大的轰动。它总结了在一种严重的基因组不稳定综合征(共济失调-毛细血管扩张症,a-t)中识别突变基因的长期努力。

  但是ATM在人体的DNA损伤反应中也扮演着重要的角色,在长DNA分子的眼泪反应中,它能调动一个广泛的信号网络。它使许多蛋白质发生微妙的化学变化,使它们暂时保留蛋白质,并使它们脱离正常的职责来进行损害控制。

  夏伊洛教授说:“我们一直在寻找对ATM机的呼叫做出反应的新的储备蛋白。”“我们的新研究表明,和许多其他蛋白质一样,泛素-4被ATM修饰,在ATM控制的系统中服务数小时。”

  在杜塞尔多夫海因里希-海因大学人类遗传学研究所的Dagmar Wieczorek教授的合作下,研究人员还发现,单是泛素4的缺乏就会导致另一种罕见的基因组不稳定综合症。

  “我们希望我们的发现将为肿瘤的分类、预后和治疗设计提供一个新的工具,”希洛教授总结道。“这项研究强调了基因组稳定对我们健康重要性的更广泛意义。”

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