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定义一种小蛋白质在肿瘤力学中的作用

2019-01-04

  莱斯大学和杜克大学医学院的研究人员表示,锯齿状的小蛋白似乎是癌症干细胞分化和转移的关键。

  水稻科学家已经形成了几种关于癌症如何生长和传播的理论,这些理论将点连接起来,以获得更完整的肿瘤力学图像。在中心,他们发现JAG1,一种配体或小蛋白质,与调节细胞命运的关键信号通路相互作用。

  他们在杜克大学实验的支持下在美国国家科学院院刊上发表的新论文展示了一些细胞如何以及为何在肿瘤内分化以及它们如何扩散。

  由赖斯理论生物物理中心(CTBP)成员领导的研究人员扩展了他们的混合上皮 - 间充质干细胞干细胞模型,这些干细胞不仅能够抵抗化疗,而且能够在小组中聚集并转移。

  上皮细胞形成排列在器官外表面的组织。间充质细胞是通常参与伤口修复等过程的运动细胞。上皮 - 间质转化(EMT)是上皮细胞成为迁移间充质细胞的过程。癌症劫持了这个过程,并通过在中间停止形成转移杂交体而变得最具侵略性。

  Rice团队已经发表了关于癌症干细胞如何通过控制细胞外信号通路、伤口愈合和胚胎发育与外界沟通的理论。在这些研究中,他们发现了激活该通路的配体是如何使转移的癌细胞聚集在一起,并帮助它们附着在新位置的结缔组织上的。

  这项新研究将所有这些来之不易的发现结合在一起,形成了一幅完整的图景,其中JAG1是主要的怀疑对象,而炎症蛋白起着辅助作用。

  由物理学家JoséOnuchic和Herbert Levine领导的Rice研究人员还首次描述了包括细胞因子白细胞介素6在内的炎性蛋白如何扩增支持杂交上皮 - 间充质干细胞的缺口和锯齿状蛋白之间的信号。

  “我们有一个EMT模型,一个干性模型,一个癌症代谢模型和一个缺口 - 三角洲模型,”Onuchic说。“在一个真实的系统中,所有这些模型都是耦合的。在这种特殊情况下,我们表明在压力下,锯齿状参与了所有这些模型。

  “缺口 - 三角形通路在细胞之间产生了通信,但当受体呈锯齿状而非三角形时,事情就会成为问题,”他说。

  “我们已经知道JAG1对于细胞呈现这种(混合)状态至关重要,它们可以发送和接收信号并与其他细胞协调一起迁移,”该论文的共同主要作者Federico Bocci说,“我们也知道这些分子与细胞的增殖潜力相关。"

  “他们一起给我们全面了解为什么我们认为锯齿状是组织中细胞上皮 - 间充质异质性的重要介质,并且是这种转移性逃逸的重要参与者,”他说。

  由Duke炎症性乳腺癌联盟的外科和病理学副教授兼项目主任Gayathri Devi领导的Duke团队在高度侵袭性,炎症性乳腺癌细胞的实验室实验中看到了异质性的证据。

  “这种异质性仍然是任何临床进展的主要障碍,因为没有'神奇的子弹'可以根除肿瘤中的所有类型的细胞,”她说。“因此,在大多数治疗后,一些细胞不会受到伤害,这可能会导致肿瘤复发。”

  杜克大学研究生Larisa Gearhart-Serna是该论文的共同主要作者,他使用了一种新型的炎性乳腺癌细胞肿瘤器官模型,该模型富含以前在Devi实验室开发的癌症干细胞,表明减少JAG1的存在会影响癌症。茎样特性和增殖能力。这项工作可能会导致追踪和破坏这些细胞的疗法。

  “JAG1可能在调节这种异质性方面起着至关重要的作用,抑制其水平可以显着抑制肿瘤的形成,”Devi说。“我们现在正在使用这些源自患者的肿瘤类器官模型来识别缺口信号通路中的可药物靶标。”

  Bocci说,间充质干细胞倾向于保留在肿瘤周围,在那里它们暴露于周围环境,特别是可疑的炎症蛋白。肿瘤内部的细胞倾向于扩散并成为药物难以破坏的杂交体。

  “这也凸显了锯齿状作为关键介质的作用,将所有这些不同的肿瘤进展轴联系起来,”Bocci说。

  Onuchic指出锯齿状配体对身体的炎症系统很重要,因此减少它们的数量会带来其自身的风险。

  “我们已经了解到,当坏事发生并且细胞处于压力之下时,附近会出现高水平的锯齿状,”他说。“任何来自这项工作的疗法都与控制锯齿的水平有关,但你不能完全摆脱它,因为它具有有益的功能。”

  Levine建议锯齿状可以作为新诊断工具的目标。

  “这项工作可以帮助我们做另一个方面,那就是判断肿瘤是否具有足够的侵略性来治疗,”他说。“有很多基于测量肿瘤的文献来了解一个人患有转移性疾病的可能性。如果我们能够识别出锯齿状的特征,这有助于告诉我们肿瘤是否真的具有侵袭性,这也将是一个重要的结果。”

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