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科学家成功在症状出现前8年预测罕见的白血病

2018-12-05

  力钧专科医疗:对超过50万份血液样本的研究使科学家能够确定罕见类型白血病的危险因素,使他们能够预测是否有人在症状出现前8年就会患上这种疾病并打开预防性治疗的大门。

  急性髓性白血病(AML)是一种罕见的癌症,通常在晚期检测到。“它通常是突然出现的,”以色列魏茨曼科学研究所的Liran Shlush博士说。“大多数患者在确诊后的几周或几个月内存活下来。”

  几十年来白血病研究人员的目标一直是早期诊断疾病以使患者不致病。然而,研究AML具有挑战性:在确定患者时,他们病得太重,无法参与临床试验。

  2014年,Shlush博士和其他科学家通过鉴定疾病开始的细胞取得了突破。这为研究与发生AML风险相关的突变(遗传变化)铺平了道路。

  这是向前迈出的重要一步,但提出了新的挑战。“事实证明,将近30%的普通人群携带这些早期白血病突变,”Shlush博士解释说。“但AML很少见,这意味着只有一小部分患有这种突变的人实际上会患上这种疾病。我们需要一种更具体的方法来预测谁有患AML的风险。”

  该团队转向EPIC生物库 - 这是20世纪90年代初推出的10个欧洲国家50多万人的样本集。除了血液和其他细胞样本外,EPIC还收集了有关饮食,生活方式和病史的信息。这些人后来被诊断出患有癌症,这被记录在数据库中,以便研究人员可以回过头来寻找导致疾病发展的常见因素。

  作为MAMLE项目的一部分,Shlush博士的团队研究了EPIC 血液样本,以寻找那些已经开发出AML并将其与那些没有AML的人进行比较的遗传差异。这揭示了大约260个基因,这些基因通常存在于后来患有这种疾病的人中。其中30个被发现特别重要。

  然而,仅仅存在这些遗传变化并不总是意味着个体会在以后的生活中获得AML。具有这些突变的细胞体积和特定突变的存在是产生差异的原因。

  “当我们对发生AML的人进行测序并与同一年龄段没有患病的人进行比较时,我们发现重要的是这些突变细胞中存在多少以及一个人有哪些突变,“施卢什博士说。“这就像心脏病的风险因素:你的胆固醇越多,发病的机会就越大。”

  通过测试这些突变,研究人员可以在患者注意到任何临床症状之前八年预测AML的发展。这一新发现可以转化为诊断工具。然而,即使准确度达到99%,仍然会有大量的“误报” - 这些人被错误地告知他们将在未来几年内发展出毁灭性的癌症。

  为了缩小高风险患者群,该团队现在正在使用电子健康记录中的信息来挑选出具有多种风险因素的个体。这有助于他们识别具有特定遗传和其他特征的人,医生们几乎可以肯定地说他们会发展出AML。

  以色列的科学家正在设计一项临床试验来测试一种药物,他们希望这种药物能够减缓或预防这种疾病的进展。可以试用几种现有的疗法,从已经获得药物监管机构批准用于治疗其他病症的抗生素开始。由于之前已经过安全测试,科学家们可以直接跳到大型人体试验来检查药物在AML高风险患者中的有效性。

  “我们知道这种药物非常安全,我们对剂量很了解,并且可以口服,”Shlush博士说。“我们认为它可能缩小癌前期,使疾病的发展更慢。” 由于AML通常在老年人中被诊断出来,因此减缓疾病进展可能意味着它从未实际发生在患者的一生中。

  学术研究人员已经获得了制造该药物的公司的合作,并正在通过在健康人群中测试药物的后勤挑战,其中许多人从未听说过AML。

  “我们将不得不筛选成千上万的人才能找到符合条件的参与者,”Shlush博士解释说。“这是主要的障碍,它提出了道德问题。临床试验通常是在因为生病而去医院的人进行的。我们需要联系那些目前健康且不知道自己患白血病风险的高危人群。”

  一旦克服了这一点,将开始招募试验。为第一项研究建立基础设施将是劳动密集型的,但可以使用相同的人口来尝试几种现有和新的药物。“通过追踪治疗期间这些人的突变类型和数量,我们可以看出他们的风险是否会增长,稳定或消失,”他说。“我们希望这将有助于我们找到一种可以抑制疾病发展的因素,因为癌症有很大的需求。”

  AML如何开始?

  急性髓性白血病是一种未成熟血细胞的疾病。不是发展成具有有限寿命的成熟血细胞,DNA受损或DNA调节受损的细胞继续分裂。最终,这些患病细胞接管并对身体造成破坏性影响。

  了解AML如何发生是困难的,因为在患者突然出现严重症状之前,该疾病会无声地发展多年。瑞典隆德大学的研究人员正在使用一种替代方法来研究人类患者:他们开发了一种可以诱导疾病的小鼠模型。

  大卫Bryder教授,谁协调了一项名为LEUKEMIABARRIER说,AML由于DNA中的一些变化的累积效应的发展在很长的时期。“这不是一个患有基因突变并且在一夜之间患上这种疾病的病例,”他解释说。“可能会有第一次事件(例如DNA损伤)然后很久以后会发生第二次事件,之后会发生第三次事件,依此类推。”最终,这种变化的组合加剧了一种急性疾病。“

  隆德大学使用的小鼠模型通过诱导小鼠的遗传变化和研究事件,提供了对疾病如何发展的见解。这使得科学家们可以研究普通血细胞是如何变成白血病细胞的,以及为什么身体在不受控制地分裂时不能控制它们。

  “使用我们的AML模型,我们非常惊讶地发现,血液干细胞 - 血液系统中最不成熟的细胞 - 不是白血病开始的地方,”他说。“这是非常意外的,因为这些细胞被认为是最可能的疾病来源。”

  相反,隆德团队确定了一系列的细胞在正常发育的不同阶段,即是能够引起白血病。现在,他们可以利用这些知识探索诊断和治疗AML的新方法。如果它适用于老鼠,它最终可以在人体中进行测试。“老鼠和男人之间存在很大差异,但许多相同的原则都适用,”布莱德教授说。

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