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新药组合更有效地对抗黑色素瘤

2018-12-04

  一类叫做蛋白激酶抑制剂的癌症药物是黑素瘤最有效的治疗方法之一。然而,在许多情况下,肿瘤最终变得对药物具有抗性并导致患者复发。

  麻省理工学院的一项新研究表明,将激酶抑制剂与称为核糖核酸酶的实验药物结合起来可以获得更好的结果。在对人类癌症细胞进行的测试中,研究人员发现,两种药物一起杀死细胞的效率要高于两种药物本身。麻省理工学院Firmenich化学教授罗纳德雷恩斯说,这种组合还可以帮助预防肿瘤产生耐药性。

  “我们发现这种核糖核酸酶药物可以与其他癌症化学治疗药物配对,不仅如此,这种配对在潜在的生物化学方面具有逻辑意义,”雷恩斯说。

  核糖核酸酶是由分解RNA分子的所有人细胞产生的酶。它们可以降解不再需要的细胞RNA,它们有助于抵御病毒RNA。由于核糖核酸酶通过破坏RNA来杀死细胞的能力,Raines一直致力于开发这些酶作为抗癌药物约20年。

  他的实验室也一直在研究这种蛋白质,它已经进化出来帮助细胞抵御核糖核酸酶,如果不加以检测,它可能会非常具有破坏性。这种称为核糖核酸酶抑制剂的蛋白质与核糖核酸酶结合,半衰期至少为3个月,这是迄今为止记录的最强的天然蛋白质结合相互作用。“这意味着如果核糖核酸酶侵入细胞,就会出现令人难以置信的防御系统,”雷恩斯说。

  为了制造用于测试的核糖核酸酶药物,研究人员对其进行了修改,使得核糖核酸酶抑制剂不会紧密结合 - 相互作用的半衰期仅为几秒钟。该药物的一个版本目前处于1期临床试验中,其中约20%的患者已使该病稳定。

  在这项新研究中,研究人员发现了核糖核酸酶和称为蛋白激酶(蛋白激酶抑制剂的靶标)的酶之间的意外联系,这使他们发现这两种药物在一起使用时可以比单独使用任何一种药物更能更好地杀死癌细胞。 。

  当Hoang决定尝试在人类细胞中而不是大肠杆菌中产生核糖核酸酶抑制蛋白时,这一发现就出现了,而Raines的实验室通常用它来生产蛋白质。她发现人类细胞产生的版本虽然氨基酸序列与细菌产生的蛋白质相同,但与核糖核酸酶的结合强度高100倍。这促使相互作用的半衰期从几个月到几十年 - 这是以前闻所未闻的蛋白质结合强度。

  研究人员假设人类细胞以某种方式修饰抑制剂,使其更紧密地结合。他们的研究表明,实际上,人体细胞产生的抑制剂中加入了磷酸基团。这种“磷酸化”使得抑制剂的结合比以前任何人怀疑的都强得多。

  研究人员还发现磷酸化是由蛋白激酶进行的,蛋白激酶是ERK细胞信号通路的一部分。该途径控制细胞对生长因子的反应,在癌细胞中通常过度活跃。用于治疗黑素瘤的蛋白激酶抑制剂 trametinib和dabrafenib可以关闭ERK途径。

  “这是两种不同策略的偶然交集,因为我们推断如果我们可以使用这些药物来阻止核糖核酸酶抑制剂的磷酸化,那么我们就可以使核糖核酸酶更有效地杀死癌细胞,”雷恩斯说。

  人类黑素瘤细胞的测试支持这一想法。激酶抑制剂加核糖核酸酶的组合对癌细胞来说更加致命,并且药物在较低浓度下有效。激酶抑制剂阻止核糖核酸酶抑制剂被磷酸化,使其变弱并使核糖核酸酶更自由地发挥其功能并破坏RNA。

  Raines说,如果在人类患者中也是如此,这种方法可能会导致副作用减少,肿瘤细胞变得耐药的可能性降低。研究人员现在希望在小鼠中测试这种药物组合,作为在临床试验中测试该组合的一个步骤。

  雷恩斯说:“我们希望我们可以探索与许多开发ERK途径抑制剂的制药公司建立关系,合作并使用我们的核糖核酸酶药物与激酶抑制剂配合使用。”

  研究人员还设计了不产生核糖核酸酶的小鼠,他们计划用它来进一步研究这些酶的生物学功能。

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