CN
EN

新闻动态

基因突变对卵巢癌构成严重风险

2018-12-04

  BRCA1和BRCA2基因的突变对乳腺癌和卵巢癌构成严重风险,因为它们通过干扰同源重组修复(HR)来危害细胞的基因组稳定性,HR是一种准确修复DNA中有害双链断裂的关键机制。如果没有使用HR来修复双链断裂的能力,那么细胞就不得不采用更容易出错的方式,从而更容易使癌症修复。

  BRCA1和BRCA2基因不是唯一通过导致无法通过HR修复DNA双链断裂而促进肿瘤发生的基因。已知22个基因的突变会破坏HR,从而产生具有研究人员称之为“BRCAness”特征的肿瘤。已知除了一种这些BRCAness基因之外的所有基因都直接参与HR途径。

  CDK12的一个例外被认为完全促进了一系列不同的过程,涉及RNA转录本如何被拉长,剪接和切割成它们的成熟形式。

  确定这种关系的研究人员Sara Dubbury和Paul Boutz都在Phillip Sharp的实验室工作,在11月28日在线出现在Nature上的一项研究中,他们描述了他们如何发现一种先前未知的机制,通过该机制,CDK12能够产生全长RNA转录物,并且这种机制对于维持其他BRCAness基因的功能性表达尤其重要。

  当研究人员敲除CDK12的表达时,小鼠干细胞显示出许多累积DNA损伤的迹象,这些迹象阻止了DNA复制的进展,这是BRCAness表型的经典指征。为了确定CDK12在调节基因表达中可能发挥的作用,研究人员转向RNA测序以确定哪些基因的整体表达增加或减少。

  令他们惊讶的是,只有p53激活的基因和早期分化(在小鼠干细胞中累积未修复的DNA损伤和BRCAness的副作用)占RNA转录变化的最大份额。然而,当研究人员专注于转录的RNA类型时,他们发现当CDK12缺失时,许多基因产生异常短的转录本。

  并非基因中的每一段DNA都成为最终的RNA转录本。来自基因的初始RNA通常包括研究人员称之为“内含子”的部分,这些部分是从转录本中删除的,这一发现为夏普获得了1993年诺贝尔生理学或医学奖以及其余部分。“外显子”被拼接在一起形成成熟的转录物(mRNA)。或者,可以激活内含子多腺苷酸化(IPA)位点以切割其后的RNA序列,从而防止内含子去除并产生过早缩短的转录物。这些过程允许相同的基因产生交替形式的信使RNA(mRNA),因此被翻译成不同的蛋白质序列。

  令人惊讶的是,CDK12敲除细胞在全基因组中产生显着更多的IPA截短的转录物,而相同基因的全长转录物减少。这些缩短的mRNA在其稳定性,它们翻译成蛋白质的能力以及它们的蛋白质功能方面可以变化很大。因此,即使在基因可以被活跃转录时,其向功能性蛋白质的翻译也可以通过IPA活化而从根本上改变或消耗。

  虽然这一观察开始阐明CDK12在调节mRNA加工中的作用,但仍然令人费解的是为什么CDK12的损失对HR途径的影响不成比例。在研究这个问题时,Dubbury和Boutz发现BRCAness基因在CDK12缺失后IPA活性增加的那些基因中被过度表达。

  此外,虽然CDK12抑制了全基因组的IPA活性,但其他21个BRCAness基因中的13个被发现特别容易受到CDK12的损失,部分原因是它们具有多个高敏感性IPA位点,其具有降低总量的复合效应。全长成绩单的数量。此外,由于多个CDK12敏感的BRCAness基因在相同的HR途径中起作用,研究人员认为对双链DNA断裂的HR修复的破坏被放大。

  在前列腺癌和卵巢癌患者中反复发现CDK12突变,使其成为癌症的有吸引力的诊断和治疗靶标。然而,对CDK12的了解还不足以区分真正的功能丧失突变和所谓的“乘客突变”而没有功能后果。

  “识别CDK12真正功能丧失突变患者的能力将使临床医生能够为新的BRCAness肿瘤患者提供标签,这些患者可以从某些高效且针对性的BRCA治疗药物中受益,如PARP1抑制剂,”前David H. Koch研究员杜布里(Dubbury)说。

  Dubbury和Boutz能够确认关键BRCAness 基因中的IPA位点也被更频繁地用于人类肿瘤细胞中CDK12的丢失,使用来自前列腺和卵巢肿瘤患者CDK12突变的RNA测序数据以及用人前列腺腺癌和卵巢癌细胞治疗CDK12抑制剂。该结果表明在小鼠细胞系中观察到的CDK12机制在人类中是保守的,并且人卵巢和前列腺肿瘤中的CDK12突变可以通过增加IPA活性促进肿瘤发生,从而功能性地减弱HR修复。

  “这些结果不仅让我们更好地了解CDK12如何为BRCAness做出贡献,它们也可能在临床上产生令人兴奋的潜在影响,”Dubbury说。“目前可用的诊断技术可用于探测本研究中发现的IPA位点的使用情况,以快速筛查具有真正功能丧失的CDK12突变的患者,这些患者会对BRCAness靶向治疗产生反应。”

  夏普实验室的研究科学家保罗·布茨(Paul Boutz)是该研究的共同第一作者,并计划在罗切斯特大学医学和牙科学院的实验室中跟进卵巢癌和前列腺癌的许多影响。

  “CDK12提供了一个显着的例子,说明控制RNA分子加工的因子如何作为基因网络的主要调节因子起作用,从而深刻影响正常细胞和癌细胞的生理学,”他说。

  该项工作的资深作者Phil Sharp表示,“Sara和Paul的惊人发现CDK12抑制内含子多聚腺苷酸化对基因结构以及控制癌症的基本新见解具有重要意义。”

  香港力钧专科集团业务主要是为客户提供综合癌症服务,包括癌症的早期筛查、诊断、治疗及肿瘤疑难杂症的治疗服务,重点业务方向为中高端私人癌症服务。集团肿瘤中心为先河,逐步拓展专科业务,开设包括心脏科、眼科在内的不同诊疗中心及更多专科医疗服务。集团秉承为客户提供最优质服务的理念,不断引进先进的技术,加大创新和研发投资力度,卓越发展,与时俱进。

  集团地处香港九龙旺角繁华区域,交通便利,港铁直达,并伴有多种综合设施,资源广泛。公司由具备超过15年医疗经验香港肿瘤科专科医生和多年经营香港医疗集团的管理团队共同创办,协同经验丰富的专业技术人员,管理人才以及训练有素的技师及医护人员, 共同致力于为客户提供多元化的医疗保健服务体系。