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microRNA可能导致疾病

2018-11-07

  尼纳德·奥克(Ninad Oak)最初的副业项目后来变成了一个更大的项目,那就是他的博士论文。

  “该项目开始于我在研究生学习第一年结束时提出的资格考试,”Oak说,他是Sharon E. Plon博士实验室的分子和人类遗传学研究生。“这是当时的一个非主题资格考试,这意味着该实验室之前没有参与过这个主题。”

  Plon实验室的主要兴趣之一是癌症易感性,特别是研究可能导致儿童癌症易感性的基因变体的蛋白质编码区域。

  “我开始认为我们长期专注于蛋白质编码区域的项目。但它们只占基因组的1%,所以我认为通过查看剩余的99%我们可能会发现我们可能发现的变化解释一些未确诊的病人病例,“Oak说。

  “尽管细胞中发现的微小RNA的数量通常在人类疾病中进行研究,但与疾病相关的microRNA变异尚未得到充分研究,”Oak说。

  微小RNA是小的非编码RNA,长度仅为18至25个核苷酸; 它们比编码蛋白质的基因小得多,蛋白质长达数千个核苷酸。微小RNA通过与其他基因RNA中的匹配序列结合,上调或下调超过60%基因的表达。一个microRNA可能一次改变多达200个基因的表达水平,因此影响许多不同的途径。

  扰乱microRNA的正常功能可导致其靶基因的表达改变,并且这与多种人类疾病相关,例如癌症,心血管和发育疾病。

  “当他提出这个提议时,我认为这是一个好主意,”Plon说,他是贝勒的儿科学 - 肿瘤学,分子和人类遗传学教授,德克萨斯儿童医院癌症遗传学临床和研究项目主任。

  Oak开发了一种名为ADmiRE的新型计算工具,它代表miRNA Elements的注释数据库。ADmiRE广泛注释人类microRNA变体,以确定哪些可能有助于或导致疾病。

  “当我开始从事这个项目时,有很多挑战,”奥克说。“基因组测序的大多数数据集都是完整的外显子组测序(WES),它只捕获蛋白质编码区域。首先,我看看WES数据集捕获microRNA的程度,发现它们捕获了约50%。”

  第二个挑战是确定microRNA突变在多大程度上是由已有的不同注释工具注释的。这些注释工具允许研究人员添加解释或注释的注释,提供有关每个microRNA的更多信息。

  “有各种注释工具可以识别基因组中突变的位置,而不仅仅是microRNA。我发现这些工具没有准确地注释microRNA;它们倾向于支持蛋白质编码基因的潜在变化,而不是对microRNA的影响。这些工具也没有包含有助于我们解释和优先考虑microRNA在疾病中的潜在作用的综合信息,“Oak说。

  Oak致力于microRNA注释工具,该工具可正确注释所有microRNA变体,然后用它来分析成人(gnomAD)中最大的公开可用WES数据集之一,以建立正常人群中microRNA变异的基线。

  “这种方法使我们能够得出关于microRNA在正常数据集中变化的频率的结论,”Oak说。“了解背景变异将有助于我们识别疾病状态中潜在的microRNA变异。”

  为了鉴定可能与疾病相关的microRNA,Oak开发了一种名为等位基因频率百分位数的指标,显示microRNA与这些大型数据集中的其他microRNA相比变化的频率。然后,他选择了一组处于较低四分位数的microRNA,基本上突出了那些变异很小的microRNA。原因是在成年人群中高度保守的microRNA是如此,否则疾病可能随之而来。那些高度保守的microRNA将成为与疾病相关的候选者。

  然后,研究人员应用这一新工具分析10,000个癌症病例中的突变,其中包括癌症基因组图谱PanCancerAtlas WES数据集中的32种癌症类型。

  “我们发现miR-142突变与血液系统癌症相关,证实了几年前的这一发现。此外,我们发现了miR-21中的microRNA突变,这种突变以前从未与癌症相关。我们对ADmiRE的分析表明这些突变可能有助于食管癌的相关机制。

  “在个人层面,我发现这项工作非常令人满意,因为我认为它为我们的实验室提供了一种新技术,填补了该领域的空白,”Oak说。“从科学的角度来看,ADmiRE为那些没有发现蛋白质编码基因疾病遗传原因的研究人员提供了新的资源。我们已经公开了这个工具,研究人员可以应用它来确定是否有信号在miRNA序列中。也许这个工具可以被临床实验室使用。“

  “我认为这是一个重要的工具,”Plon说。“microRNA的突变已经被遗漏多年,但我认为ADmiRE现在允许有突变数据的实验室看看我们所知道的这些突变是否在人类健康生物学中发挥作用。”

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