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FAK蛋白与卵巢癌的化疗耐药有关

2019-09-04

  虽然被诊断和死于卵巢癌的女性人数正在下降,但对于高级别浆液性卵巢癌(最常见的上皮性卵巢癌),复发,耐药性和死亡率仍然很高。加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的eLife杂志上的一项新研究将蛋白质粘着斑激酶(FAK)基因的变化与癌症在化疗中存活的能力联系起来。

  “ 在新的肿瘤模型中,我们已经将FAK水平升高或基因扩增与癌症干细胞的存活联系起来,”美国妇产科和生殖科学系教授David D. Schlaepfer博士说。加州大学圣地亚哥分校医学博士,加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心研究员和联合首席研究员。“这不是预期的。我们知道FAK帮助肿瘤扩散,但我们惊讶地发现FAK支持肿瘤最重要的干细胞样细胞中的DNA修复。这可能是肿瘤用来抵抗铂类化疗的重要工具,这是目前的护理标准。“

  Moores癌症中心妇科肿瘤学副教授,联合首席研究员Dwayne G. Stupack博士说,在大多数患者中,卵巢肿瘤表现出高水平的FAK。

  “有一些药物正在早期临床试验中进行测试,包括加州大学圣地亚哥分校,它们会抑制FAK,”Stupack说。“当我们使用FAK抑制剂治疗具有化学抗性肿瘤的小鼠时,他们对化疗有反应。未接受FAK抑制剂的小鼠具有抗药性。通过了解其背后的生物学,它可以帮助我们为临床准备更好的药物组合“。

  该ROCKIF试验:FAK的卡铂耐药卵巢癌的激酶抑制再致敏,由迈克尔·麦克海尔,医学博士,教授,妇产科和生殖科学的医学部的加利福尼亚大学圣地亚哥医学院和首席妇科司牵头加州大学圣地亚哥分校的Oncology Services正在研究将化疗药物FAK抑制剂defactinib与化疗药物卡铂和紫杉醇联合用于化疗耐药性卵巢癌患者。

  “如果我们能预防复发,我们可能会为患者带来巨大的益处,”该研究的共同作者麦克海尔说。

  美国国家癌症研究所(NCI)估计,2019年将有22,350名女性被诊断患有卵巢癌,其中13980人将死亡。大约每70名妇女中有1名将在其一生中被诊断出患有这种疾病。乳腺癌对女性的影响是卵巢癌的9倍,但根据NCI的统计,10%的女性中有近9位患乳腺癌会存活5年或更长时间。超过一半的卵巢癌女性将在诊断后五年内死亡。

  治愈或缓解取决于所有癌细胞的消除,包括微观疾病。在官方诊断之前,卵巢癌细胞通常会扩散到女性身体的其他部位。细胞可以生长为微小的团块或更大的球,称为肿瘤球。在大多数患者中,卵巢癌细胞产生化疗耐药性。

  由Schlaepfer和Stupack领导的合作研究主要针对高级别浆液性卵巢癌,这是一种从卵巢或输卵管外表面开始的上皮癌亚型。它占恶性卵巢癌的约52%,并且死亡人数最多。

  研究人员比较了疾病早期和晚期小鼠模型中的卵巢癌细胞。晚期的侵袭性细胞表现出更大的遗传变化,并且可以像实验室培养皿中的肿瘤一样生长。其中一个变化影响了FAK的基因,发现其拷贝数比正常情况多。

  FAK蛋白是一种帮助癌细胞移动的酶。在患有晚期癌症的小鼠的细胞中,FAK过度活跃并且以高水平存在。香港治疗癌症,当作为肿瘤球体生长时,FAK过度活跃的肿瘤比其早期对应物更耐化疗。在接受化疗的患者中,研究小组发现存活的肿瘤细胞也表现出高水平的FAK活性。

  为了解FAK如何使卵巢癌细胞对化疗具有抗性,研究人员使用基因编辑删除了FAK基因。他们发现,如果没有FAK,细胞就会缺乏一组解毒酶以及修复受损DNA的细胞。

  “患有卵巢癌的患者通常对一线治疗反应良好,但在大多数情况下,癌症会恢复,”Schlaepfer说。

  “我们知道干细胞样癌细胞亚群可以在化疗中存活并导致复发,耐药甚至死亡,”Schlaepfer说。“这些研究结果表明,FAK是肿瘤复发的一个重要且潜在的治疗性脆弱性。”

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