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乳腺癌基因是儿童肝癌治疗的潜在靶点

2019-09-04

  肝母细胞瘤是一种罕见的肝癌,只影响百万人中的几个人。然而,它是婴儿和幼儿肝癌的主要原因,大多数患者在三岁生日之前被诊断出来。

  虽然手术和化学疗法的进步意味着肝母细胞瘤患者的预后通常非常好,但是这种疾病的侵袭性形式使一些年轻患者几乎没有治疗选择和较差的长期存活率。在8月28日发表在Nature Communications上的一项研究中,大阪大学的研究人员在之前的研究基础上,在我们对肝母细胞瘤病因的理解方面取得了突破,确定了一种可能是开发靶向治疗关键的基因。

  早在1999年,研究人员就意识到大量肝母细胞瘤患者 - 在某些情况下高达90% - 携带一种叫做β-连环蛋白的基因突变。作为Wnt /β-连环蛋白信号传导途径的一部分,β-连环蛋白激活细胞生长和分化所需的基因。如果不加以控制,β-连环蛋白积累可导致肿瘤形成。Wnt /β-连环蛋白信号传导组分中的突变通常导致β-连环蛋白积累,并且在几种形式的癌症中是常见的。

  “我们决定在肝肿瘤细胞中筛选未表征的Wnt /β-连环蛋白靶基因,以试图鉴定在肝母细胞瘤发展中起作用的新基因,”该研究的主要作者Shinji Matsumoto解释说。“最丰富表达的基因之一是雌激素在乳腺癌 1(GREB1)中的生长调节,这是一种众所周知的与乳腺癌细胞生长有关的雌激素反应基因。”

  虽然在乳腺癌中有充分表征,但没有人确定GREB1实际上是Wnt /β-连环蛋白信号传导的靶标,并且其在非激素敏感性肿瘤发展中的作用未经证实。

  但在更详细地研究蛋白质后,研究人员明白GREB1可能是肝母细胞瘤发展的主要参与者。

  “在小鼠肝脏β连环蛋白的过表达的癌症模型导致肿瘤形成和增加GREB1表达,说:”作者晃菊池。“如果我们然后抑制GREB1的产生,我们看到肝母细胞瘤细胞增殖减少,因此研究动物的肿瘤减少。”

  由于GREB1在细胞核中具有活性,研究人员尝试使用酰氨基桥接的核酸修饰的反义寡核苷酸来预防肿瘤形成。香港治疗肿瘤,这些小的单链DNA分子通过与mRNA结合而特异性地干扰靶蛋白的产生。值得注意的是,GREB1靶向寡核苷酸成功地降低了GREB1的产生并抑制了肝母细胞瘤的形成。

  使用这种策略,希望现在可以开发GREB1靶向疗法来专门治疗肝母细胞瘤。

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