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肠道微生物组指导免疫系统对抗癌症肿瘤

2019-04-15

  免疫检查点抑制剂的出现是癌症免疫治疗的一个重大突破。然而,这些治疗方法并不是对所有人都有效,而且常常伴随着显著的副作用。因此,根据对免疫检查点抑制剂的潜在反应对患者进行分层的能力可以使癌症治疗个性化。了解抗肿瘤免疫的调节(当免疫系统对抗肿瘤时)的努力指出了肠道微生物群的重要性。然而,潜在的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。

  现在,由Sanford Burnham Prebys研究人员领导的40多位科学家和三家医院的全球合作证明了肠道微生物组与免疫系统抗癌能力之间存在因果关系。香港治疗肿瘤,研究人员共同发现了11种细菌菌株的混合物,这些菌株激活了免疫系统并减缓了小鼠黑色素瘤的生长。该研究还指出了未折叠蛋白反应(UPR)的作用,这是一种维持蛋白质健康(体内平衡)的细胞信号通路。在对免疫检查点治疗有反应的黑素瘤患者中观察到UPR降低,揭示了患者分层的潜在标志物。该研究发表在Nature Communications上。

  “免疫疗法延长了许多癌症患者的生命。然而,我们今天看到的令人难以置信的影响只是冰山一角。通过研究治疗反应与抵抗的机制,我们最终可以扩大受益于免疫疗法的人数, “芝加哥大学医学院癌症免疫治疗AbbVie基金会教授,医学博士Thomas Gajewski说。“这项研究为实现这一目标迈出了重要的一步。研究人员已将UPR确定为肠道微生物群与抗肿瘤免疫之间的重要联系。鉴于此前的工作表明宿主微生物群在检查点阻断免疫治疗功效中具有因果作用,

  尽管免疫检查点疗法显着提高了患者的存活率,但转移性黑色素瘤仍然是最致命的皮肤癌,美国癌症协会称。即使作为联合治疗的一部分使用,免疫检查点抑制剂仅使一半患者受益,这些反应可能涉及自身免疫相关的副作用,有限的耐久性(患者对治疗的反应时间长度),有时,对治疗。越来越多的证据支持肠道微生物组在有效免疫治疗中的作用:抗生素和选择益生菌可降低治疗效果,而某些细菌菌株可提高疗效。这项研究为这些观察提供了新的视角。

  “我们的研究建立了微生物组和抗肿瘤免疫之间的正式联系,并指出了普遍定期审议在这一过程中的作用,回答了该领域长期以来一直寻求的问题,”Ze'ev Ronai博士说。该研究的作者和Sanford Burnham Prebys的NCI指定癌症中心的教授。“这些结果还确定了一系列可以开启抗肿瘤免疫力的细菌菌株,以及可用于对黑色素瘤患者进行分层的生物标记物,用于选择检查点抑制剂治疗。”

  Ronai致力于实验室的大部分努力,以了解癌症如何应对压力并变得对抗治疗。作为这项工作的一部分,他和他的团队正在研究缺乏RING指蛋白5(RNF5)基因的遗传小鼠模型,RNF5是一种泛素连接酶,有助于去除不适当折叠或受损的蛋白质。虽然这些分子特征对于目前的研究至关重要,但是小鼠没有任何疾病的外在迹象。

  “我们称它们为'无聊的老鼠'因为它们没有显着的表型,”罗奈说。

  然而,缺乏RNF5的小鼠能够抑制黑色素瘤的生长,前提是它们具有完整的免疫系统和肠道微生物组。用抗生素混合物处理这些小鼠或用常规(野生型)同窝小鼠容纳小鼠,消除了抗肿瘤免疫表型,并因此消除了肿瘤排斥 - 表明肠道微生物组在抗肿瘤免疫中的重要作用。映射参与该过程的免疫成分揭示了几种免疫系统肠道肠道环境中的成分,包括Toll样受体和选择的树突细胞。降低的UPR通常在免疫和肠上皮细胞中被鉴定,并且足以用于免疫细胞活化。减少的UPR信号传导也与在小鼠中看到的改变的肠道微生物组有关。

  先进的生物信息学技术使科学家们能够识别11种细菌菌株,这些菌株富含缺乏RNF5的小鼠的肠道。将这11种细菌菌株转移到缺乏肠道细菌(无菌)的常规小鼠中,诱导抗肿瘤免疫应答并减缓肿瘤生长。

  为了证实结果与人类疾病有关,科学家们从三组患有转移性黑色素瘤的人群中获得了组织样本,这些人随后接受了检查点抑制剂治疗。实际上,UPR组分(sXBP1,ATF4和BiP)的表达降低与对治疗的反应性相关,表明对于应该接受免疫检查点治疗的患者的选择存在潜在的预测性生物标志物。

  接下来,科学家们计划确定细菌的产生速度,从而减缓肿瘤的生长。香港治疗肿瘤,然后可以测试这些称为代谢物的产物以确定它们增强抗肿瘤免疫力的能力,但也可以定义可能用于富集它们在黑素瘤患者肠道中存在的可能的益生元。

  “我们相信这项研究适用于另一个与抗肿瘤免疫和自身免疫之间的平衡有关的基本问题,”Ronai说。“因为缺乏RNF5的小鼠也容易发生肠道炎症 - 这是某些免疫检查点疗法的副作用 - 我们可以利用这个强大的模型来研究如何在自身免疫和抗肿瘤免疫之间取得平衡,这可能有助于更多人们从这些非凡的疗法中受益。“

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