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癌症通过分子“破坏者”干扰免疫系统

2019-04-13

  被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物彻底改变了癌症治疗方法:许多恶性肿瘤患者,直到最近才被认为是无法治愈的,正在经历长期缓解。但大多数患者对这些药物没有反应,并且由于科学家们的困惑,他们在某些癌症中的效果要好于其他癌症。现在,加州大学旧金山分校的研究人员发现了一个令人惊讶的现象,可以解释为什么许多癌症对这些药物没有反应,并暗示了释放免疫系统对抗疾病的新策略。

  “在最佳情况下,如黑色素瘤,只有20%到30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应,而在其他情况下,如前列腺癌,只有一位数的反应率,”医学博士Robert Blelloch说。加州大学旧金山分校泌尿学教授,新研究的高级作者,于4月4日在Cell上发表。“这意味着大多数患者没有反应。我们想知道原因。”

  在恶性组织中,称为PD-L1的蛋白质起“隐形斗篷”的作用:通过在其表面上展示PD-L1,癌细胞保护自身免受免疫系统的攻击。一些最成功的免疫疗法通过干扰PD-L1或其受体PD-1起作用,PD-1位于免疫细胞上。当PD-L1和PD-1之间的相互作用被阻断时,肿瘤就会失去隐藏免疫系统的能力,并且变得容易受到抗癌免疫攻击。

  某些肿瘤可能对这些治疗有抵抗力的一个原因是它们不会产生PD-L1,这意味着现有的检查点抑制剂无法发挥作用 - 也就是说,它们可能会使用其他检查点蛋白来避免免疫系统的发现。科学家此前已经证明PD-​​L1蛋白在前列腺癌患者的肿瘤细胞中以低水平或完全不存在的方式存在,可能解释了它们对治疗的抵抗力。

  但在他们的新论文中,Blelloch的研究小组提出了一个非常不同的答案:他们发现PD-L1是由这些肿瘤大量生产的,但是癌细胞不是在其表面展示蛋白质,而是在分子中输出PD-L1被称为外泌体的货轮。这些PD-L1包装的外泌体从癌细胞中萌芽,并通过淋巴系统或血液流到淋巴结,这些位点是免疫细胞被激活以保护身体的部位。在那里,PD-L1蛋白充当巡回分子破坏者,远程解除免疫细胞的武装,并防止它们定位肿瘤以发起抗癌攻击。

  因此,外泌体PD-L1不是关闭肿瘤表面的免疫反应,而是在它们到达那里之前抑制免疫细胞。与在肿瘤表面发现的PD-L1不同,外来体PD-L1由于不明原因,对现有的检查点抑制剂具有抗性。

  “标准模型表明,PD-L1作用于免疫细胞,这些免疫细胞会进入肿瘤生态位,在那里它们会遇到这种免疫抑制蛋白,”Blelloch说。“我们的数据表明,对于许多免疫疗法抗性肿瘤来说,情况并非如此。这些肿瘤通过将外来体PD-L1传递到淋巴结来逃避免疫系统,在那里它们可以远程抑制免疫细胞的活化。这些发现代表了对教条的打破“。

  Blelloch的小组决定探索外泌体时,他们注意到一些奇怪的东西,这表明PD-L1呈现的标准模型是有缺陷的。与之前的科学家一样,他们发现抗性癌症中PD-L1蛋白水平较低。但是当他们观察所有蛋白质的分子前体信使RNA(mRNA)时,他们观察到了一个奇怪的差异:他们在细胞中测量的PD-L1蛋白质含量太多,PD-L1 mRNA太多了。

  “我们看到了mRNA和蛋白质水平之间的差异,并想知道发生了什么,”Blelloch说。“我们的实验还表明,蛋白质实际上是在某个时刻产生的,并且它没有被降解。”

  外泌体PD-L1阻碍免疫反应,促进癌症生长

  为了证明外泌体PD-L1负责赋予免疫隐身性,研究人员转向了一种对检查点抑制剂具有抗性的小鼠前列腺癌模型。当他们将这些癌细胞移植到健康小鼠体内时,肿瘤迅速发芽。但是,当科学家使用基因编辑工具CRISPR删除外泌体生成所需的两个基因时,编辑过的癌细胞无法在遗传上相同的小鼠中形成肿瘤。虽然编辑和未编辑的细胞都产生PD-L1,但是当PD-L1被阻断时,只有那些不能产生外泌体的细胞是可见的并且易受免疫系统的影响。

  “这一发现的重要性立即显而易见,”新研究的第一作者,博士后研究员Mauro Poggio博士说。“目前在临床上,没有可用的药物可以抵消外泌体PD-L1的破坏力,因此了解外泌体PD-L1的生物学是第一个可能为患者带来新的治疗方法的基本步骤。”

  在互补实验中,将相同的CRISPR编辑的癌细胞移植到健康小鼠中,然后立即注射携带PD-L1的外泌体。由于无法产生外泌体,CRISPR编辑的癌细胞应成为免疫系统的牺牲品。香港治疗癌症,相反,注射的外泌体能够代表癌症中和免疫应答,这使得外来体缺陷的癌细胞形成肿瘤。

  为了弄清外泌体PD-L1如何干扰免疫系统,研究人员检查了接受CRISPR编辑或未掺杂癌细胞的小鼠淋巴结。接受编辑细胞的小鼠显示出免疫细胞增殖增加,并且淋巴结中有更多的活化免疫细胞,这是免疫系统的中心指挥中心。

  在一个单独的小鼠模型 - 一种仅对免疫治疗有部分反应的结肠直肠癌 - 研究人员确定了两个不同的PD-L1池:一个在肿瘤细胞表面,对PD-L1抑制剂敏感,另一个在外来体中具有抗性。当他们用涉及阻止外泌体形成和施用PD-L1抑制剂的联合疗法治疗癌症时,小鼠比单独用任一种方法治疗的那些存活时间更长。

  “来自两个非常不同的癌症模型的这些数据提示了一种新的治疗方法,其中抑制外泌体中PD-L1的释放,单独或与目前的检查点抑制剂组合,可以克服目前对治疗有抵抗力的大部分患者的耐药性。检查点抑制剂单独,“Blelloch说。

  外泌体缺陷的肿瘤细胞可以作为免疫抗体的“疫苗”

  在新论文的一个令人惊讶的结果中,研究人员发现他们可以使用CRISPR编辑的外泌体缺陷癌细胞来诱导针对通常抵抗免疫攻击的肿瘤的抗癌免疫反应。

  研究人员首先将不能产生外泌体的CRISPR编辑的癌细胞移植到正常小鼠体内并等待90天。然后,他们将未经编辑的,可能是免疫逃避的癌细胞移植到同一只老鼠身上。在将免疫系统暴露于CRISPR编辑的外泌体缺陷的癌细胞后,未经编辑的细胞不再是不可见的。免疫系统不是忽略这些细胞,而是采取了强有力的反应,针对这些以前免疫逃避的癌细胞并阻止它们增殖。

  “免疫系统在暴露于不能产生外泌体PD-L1的癌细胞后会形成抗肿瘤记忆。一旦免疫系统产生记忆,它就不再对这种形式的PD-L1敏感,因此靶向外来体。 PD-L1产生癌细胞,“Blelloch说。

  当未编辑和CRISPR编辑的外来体缺陷癌细胞同时移植到同一小鼠的相对侧时,实现了另一个令人惊讶的结果。香港治疗癌症,尽管它们同时被引入,但CRISPR编辑的细胞被证明是显性的 - 它们能够激活免疫系统,然后发起攻击,破坏未经编辑的,据称在另一侧生长的免疫抗性肿瘤。

  这些结果表明即使暂时抑制外泌体中PD-L1的释放也可导致肿瘤生长的长期全身抑制。此外,他们暗示了一种新型免疫疗法的可能性,其中可以编辑和重新引入患者的癌细胞,以激活免疫系统并将其用于攻击免疫抗性癌症。抑制外泌体中PD-L1的释放或Blelloch团队设计的“ 肿瘤细胞疫苗”的引入可能有一天可能为那些肿瘤对今天的治疗方案没有反应的患者带来希望。

  Poggio说:“PD-L1在癌症中的功能还需要更多的发现。” “我们只是抓住可能是一种新机制的表面,如果被阻断,它有可能抑制许多目前对治疗没有反应的侵袭性肿瘤。”

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